郑大一附院生物细胞治疗中心研究成果发表于国际知名期刊《自然 · 通讯》

　　近日，郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心团队在国际权威期刊《自然·通讯》(Nature Communications)发表重磅原创研究论文。该研究以非小细胞肺癌(NSCLC)为研究载体，首次系统阐明了肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过分泌纤维连接蛋白(FN1)重塑细胞外基质硬度、抑制自身糖酵解代谢，最终构建肿瘤免疫抑制微环境、削弱机体抗肿瘤免疫的全新分子机制。

　　研究同时证实，特异性敲除巨噬细胞中的FN1基因，可有效促进淋巴细胞向肿瘤组织浸润，重塑抗肿瘤免疫应答，并显著提升免疫检查点阻断疗法的治疗效果。该项成果为非小细胞肺癌的免疫联合治疗开辟了新方向，也挖掘出极具临床应用价值的新型干预靶点与治疗策略。李爱恬、王莹、白海清、谢鑫为论文共同第一作者，杨黎教授、张毅教授为论文通讯作者。　

　　当前，免疫检查点阻断疗法已广泛应用于实体肿瘤治疗，仅仅能让部分患者获益。究其根源，肿瘤微环境会阻断T细胞浸润，并持续抑制T细胞的抗肿瘤活性，这成为制约疗效的核心瓶颈。针对这一临床难题，郑大一附院生物细胞治疗中心将研究焦点锁定在肿瘤相关巨噬细胞上，率先证实巨噬细胞分泌的纤维连接蛋白FN1，是诱发上述两大问题的关键驱动因子，为打破实体瘤免疫治疗困境找到了全新突破口。

　　研究团队运用单细胞转录组学技术发现，肿瘤组织内存在大量高表达FN1的免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞(FN1+ TAMs)，这类细胞的数量与T细胞浸润水平呈显著负相关，是阻碍免疫细胞发挥作用的重要"隐形屏障"。

　　为验证研究结论，团队构建巨噬细胞特异性FN1基因敲除小鼠模型。实验结果表明，敲除TAMs中的FN1可有效逆转其免疫抑制表型，大幅提升免疫效应细胞对肿瘤的杀伤能力。依托原子力显微镜、器官芯片等前沿技术，团队进一步探明：敲除FN1能够显著降低肿瘤细胞外基质硬度，打通免疫细胞浸润通路，顺利解决了T细胞“难以进入肿瘤组织”的行业难题。

　　研究团队还完整解析了FN1调控肿瘤相关巨噬细胞免疫功能的分子通路：FN1可将活性RAC1束缚于F-actin束中，阻断RAC1介导的mTOR信号通路激活;继而促使磷酸果糖激酶(PFK)通过自噬途径降解，造成细胞糖酵解水平下降、促炎性细胞因子分泌减少，最终诱导肿瘤相关巨噬细胞向免疫抑制表型转化。动物模型实验进一步证明，抑制巨噬细胞FN1表达，能够有效重塑肿瘤免疫微环境、大幅增强免疫检查点阻断疗法的疗效。

　　该研究不仅针对非小细胞肺癌，也为其他各类实体瘤的免疫联合治疗提供了具备高转化潜力的新靶点与新思路，充分展现了郑大一附院生物细胞治疗中心在肿瘤免疫领域扎实的科研实力与临床转化能力。

　　来源：郑州大学第一附属医院