郑大一附院郭付有教授团队在国际知名老年医学期刊发表论文

　　日前，郑州大学第一附属医院神经外科郭付有团队在国际知名老年医学期刊《Ageing Research Reviews》上发表题为《Sphk2在缺血性脑卒中作用机制和调控策略》的长篇综述，系统阐述了鞘氨醇激酶2(Sphk2)在缺血性脑卒中后神经保护中的多重角色。郑大一附院博士研究生冯孟昭为论文第一作者，郭付有教授为通讯作者。

　　缺血性脑卒中约占全部卒中的75%，当前再灌注治疗时间窗窄、缺乏有效神经保护剂。综述进一步明确Sphk2的最佳激活时间窗为脑卒中后6小时内，并前瞻性地提出Sphk2特异性激动剂、AAV介导基因治疗及纳米靶向递送等下一代干预策略。

　　在国家重大专项(2021YFE0204700)及国家自然科学基金面上项目(32471043)等资助下，研究团队整合临床样本与动物模型大数据，系统描绘Sphk2的分子骨架与时空表达图谱：卒中后2小时，Sphk2蛋白即在缺血半暗带的皮层、纹状体和海马锥体层迅速上调，并持续高表达至72小时;其独特的“核-线粒体”双定位使其一方面在核内抑制HDAC1/2，启动神经保护基因转录，另一方面在线粒体内结合PHB2，稳定膜电位，维持能量代谢稳态，从而协同阻断继发性脑损伤。

　　在机制层面，文章通过体内外实验证实：①强化血脑屏障——Sphk2上调后促进Claudin-5、Occludin等紧密连接蛋白表达，抑制MMP-9转录与活性，阻断NF-κB与AP-1驱动的黏附分子ICAM-1/VCAM-1升高，从而显著减少中性粒细胞和单核细胞跨内皮迁移;②抑制神经炎症——Sphk2/S1P轴通过PI3K/Akt-STAT3通路诱导小胶质细胞由促炎M1向抗炎M2表型转化，降低TNF-α、IL-1β、IL-6等因子风暴，同时限制外周淋巴细胞浸润，阻断继发性炎症放大;③挽救神经元——线粒体内Sphk2生成S1P与PHB2结合，稳定膜电位、减少ROS泄漏，抑制Bax/Bak介导的线粒体外膜通透性增加，阻断Caspase-3活化及DNA片段化，最终降低缺血核心区神经元凋亡率并改善远期神经行为学评分。

　　基于上述机制证据，文章进而将研究成果转化为7条可操作的临床前干预路径：穿膜肽、植物小分子、miRNA拮抗、FDA老药再开发、物理预适应、基因/纳米递送等，形成“药物—基因—材料”三位一体的精准干预矩阵;此外，还首次提出应关注老年患者Sphk2表达的年龄差异，并设计个性化给药方案，为卒中后长期功能恢复提供了可落地的转化路径。该研究成果为通过干预Sphk2靶点治疗缺血性脑卒中提供了新策略。

　　论文链接：

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163725001904?via%3Dihub

　　来源：郑州大学第一附属医院