破解结直肠癌肝转移难题 锁定精准治疗新靶点 | 新成果

　　近日，国际期刊《Advanced Science》(IF=14.1)发表原创研究论文《ZFPL1 Promotes Colorectal Cancer Progression by Stabilizing ASS1 to Drive the Urea Cycle and M2 Macrophage-Mediated Metastatic Colonization》，首次系统揭示了在结直肠癌肝转移中，名为ZFPL1的关键蛋白为新的核心靶点及其作用机制，并成功筛选出丹酚酸B为最佳候选靶向抑制剂，为解决结直肠癌肝转移难题带来了新的曙光。

　　此项研究由河南省肿瘤医院(郑州大学附属肿瘤医院/中国医学科学院肿瘤医院河南医院)肝胆胰外科周进学、韩风主任团队与刘艳艳副院长及其博士后郝晓沛共同完成。

　　结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其肝转移是其致死的主要原因。超过一半结直肠癌患者会发生转移，其中约80%的肝转移无法手术切除，肝转移相关死亡占结直肠癌总死亡的一半以上，非手术患者5年生存率显著降低。

　　肝转移灶具有高度免疫抑制的微环境，肿瘤相关巨噬细胞在其中扮演关键角色，但其上游调控机制不明，临床亟需新的作用靶点与治疗策略。

　　研究团队首先通过多队列单细胞RNA测序分析，发现ZFPL1在恶性上皮细胞中特异性高表达，且与淋巴结转移、不良预后密切相关。随后，通过体内外功能实验证实ZFPL1可显著促进肿瘤增殖与肝转移。

　　机制上，ZFPL1直接结合尿素循环关键酶ASS1，竞争性阻断其泛素化降解，从而稳定ASS1蛋白、激活尿素循环代谢通路。进一步利用质谱流式等分析发现，ZFPL1缺失可重塑肿瘤免疫微环境，显著降低免疫抑制型M2巨噬细胞比例，并促进免疫激活型M1巨噬细胞极化。

　　基于上述机制，团队通过人工智能虚拟筛选，从数万种化合物中成功鉴定出天然小分子抑制剂丹酚酸B(Sal B)，其可有效破坏ZFPL1-ASS1相互作用，诱导ASS1降解。在动物模型中，Sal B与抗PD-1抗体联用表现出显著的协同抗肿瘤效果，使肿瘤负荷进一步降低50%以上。

　　该研究不仅阐明了一条全新的“ZFPL1-ASS1-尿素循环-免疫重塑”促转移轴，揭示了代谢与免疫在肝转移中的紧密耦联，更重要的是提供了靶向该通路的治疗策略。Sal B作为首个ZFPL1抑制剂，展现出与免疫治疗联用的巨大潜力，为克服结直肠癌肝转移的临床耐药与免疫抑制提供了新的方向，有望推动相关联合疗法进入临床转化阶段。

　　肝转移瘤多学科门诊

　　为应对肝转移瘤这一复杂难题，河南省肿瘤医院已常态化开设 “肝转移瘤多学科(MDT)门诊”。该门诊由肝胆胰外科、肿瘤内科、胃肠外科等多科室专家共同坐诊，为结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤导致的肝转移患者，提供一站式、个体化的精准诊疗方案。

　　门诊时间：每周二下午、周五上午

　　门诊地点：门诊楼4楼77诊室

　　温馨提示：患者就诊时请带齐既往所有病历和检查资料，以便专家高效评估。

　　来源：河南省肿瘤医院