河南专家解读诺奖发现，揭秘癌细胞赖以生存的“保护伞”

　　人体免疫系统的精密平衡，因三位科学家的发现而被重新定义。

　　免疫系统就像一支“警察队伍”，不同类型的免疫细胞各司其职，共同维护体内环境的稳定。在这支队伍中，有的细胞负责冲锋陷阵，直接消灭病原体等“外来威胁”和肿瘤细胞等自身起源的“内部叛徒”;有的则承担着至关重要的调控与监督职能，保护正常组织免受误伤。

　　2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家玛丽·E·布伦科(Mary E. Brunkow)、弗雷德·拉姆斯德尔(Fred Ramsdell)和日本科学家坂口志文(Shimon Sakaguchi)，表彰他们成功分离和鉴定出调节性T细胞(Regulatory T Cells, Treg)——这支免疫系统中的关键“督察力量”，并且阐释了其调节和抑制免疫细胞功能的机制。

　　免疫系统里的“督察员”

　　河南省肿瘤医院(中国医学科学院肿瘤医院河南医院)免疫治疗科主任高全立介绍，在免疫系统这支精密部队中，辅助性T细胞像“哨兵”一样在体内巡逻，发现入侵者后便会发出警报，并协调其他免疫细胞发起攻击;而杀伤性T细胞则如同“特种部队”，负责直接清除被病毒感染的细胞或癌变的肿瘤细胞。

　　这些担当重任的T细胞，起源于骨髓中的造血干细胞，发育早期转移至胸腺(thymus)经历一系列严格的分化、成熟与筛选。正是由于胸腺的关键作用，这类细胞被命名为T细胞。

　　在胸腺这个免疫系统的“警察学校”里，未成熟的T细胞需要学会识别哪些是该攻击的敌人，哪些是自己人。这个过程极为苛刻，大约仅有2%的T细胞能通过最终考验，发育成熟并进入外周血液循环执行任务。

　　“然而，即便经过严格筛选，仍会有少数‘毕业’后的免疫细胞无法准确识别敌我，甚至可能转而攻击我们自身的正常组织。”高全立解释说，“这就好比一个社会，如果警察可以随意开枪，秩序必将陷入混乱。因此，免疫系统同样需要一套精准的‘督察’机制，有监督员来指挥它何时该出击，以及何时必须停手。”

　　今年诺贝尔生理学或医学奖所表彰的核心发现——调节性T细胞，正是扮演了这一关键“督察”角色。

　　高全立进一步阐释道：“‘免疫耐受’是机体免疫系统对自身组织保持沉默、不发起错误攻击的核心机制。而调节性T细胞正是这一机制的‘智能刹车’。它们不仅能在平时主动抑制过度的免疫反应，防止自身免疫病的发生;还能在感染被清除后，及时让免疫系统‘冷静下来’，恢复到静息状态，从而在有效防御与维持自身稳定之间达成精妙的平衡。”

　　三十年探索：揭开免疫“刹车”之谜

　　20世纪80年代，科学界已知晓T细胞在胸腺中成熟时会经历严格筛选，那些可能攻击自身组织的T细胞将被清除，这个过程被称为“中枢免疫耐受”。

　　日本科学家坂口志文发现，即便经过中枢耐受过程，仍有一部分具有潜在攻击性的T细胞会进入外周组织。

　　他通过实验发现，为切除胸腺的小鼠注入健康小鼠的成熟T细胞，成功治愈了小鼠的自身免疫性疾病。这提示，成熟T细胞具有主动调控免疫反应的能力。基于此，坂口志文于1995年正式发现并命名了一类新型细胞——调节性T细胞。这类细胞如同免疫系统的“安全卫士”或“刹车”，能监测其他免疫细胞，抑制过度免疫反应，确保免疫系统耐受自身组织，从而防止发生自身免疫疾病。这一发现为“外周免疫耐受”理论奠定了基础。

　　尽管这一发现意义重大，但起初并未被学界广泛接受。转折来自美国科学家玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔。他们在2001年研究一种易发多器官自身免疫疾病的小鼠模型时，发现其病因源于关键基因Foxp3的突变。进一步研究显示，人体内该基因的对应基因突变会导致一种罕见而致命的遗传性自身免疫疾病。该疾病由Foxp3基因突变引起，造成调节性T细胞功能缺陷，进而引发严重的自身免疫反应，累及肠道、内分泌腺和皮肤等多个器官。

　　2003年，坂口志文成功将两项发现关联起来，证明Foxp3基因正是调节性T细胞发育和行使功能的主控基因。缺乏Foxp3的小鼠无法产生功能性调节性T细胞，会迅速出现全身性自身免疫反应。

　　至此，免疫耐受的奥秘被揭开：除了已知在胸腺中运作的“中枢耐受”，还存在一个由调节性T细胞在外周组织执行的“外周免疫耐受”机制。

　　诺贝尔奖委员会评价指出，这三名科学家的发现“彻底改变了我们对免疫系统运作机制的理解，解释了为何大多数人不会患上严重的自身免疫疾病”，并为治疗自身免疫病、癌症以及改善器官移植开辟了新道路。

　　癌细胞“保护伞”与免疫治疗新策略

　　调节性T细胞的发现为肿瘤治疗提供了全新视角。“每个人体内都存在癌细胞，但并不是人人都会患癌，这正是免疫系统在起作用。”高全立指出。

　　然而，癌细胞极其狡猾。它们会将调节性T细胞“招募”到肿瘤周围，形成免疫抑制微环境“保护伞”，从而欺骗免疫系统，放任癌细胞生长。

　　在肿瘤微环境中，调节性T细胞会过度积累，强烈抑制抗肿瘤T细胞本该发挥的杀伤力，帮助癌细胞逃避免疫系统的“追杀”。

　　基于这一机制，科学家开发出新的抗癌策略：通过抑制调节性T细胞的功能，打掉“保护伞”，解除肿瘤的免疫抑制状态，从而激活免疫系统对肿瘤的攻击。

　　高全立介绍，“CTLA-4抗体”药物已在临床使用，其作用之一就是清除肿瘤组织内的调节性T细胞，让免疫系统重新识别并攻击癌细胞。该药已用于治疗恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种癌症。

　　然而，CTLA-4抗体虽然有较好的肿瘤治疗作用，但副作用也较明显。主要是因为把免疫调节细胞杀伤后，一部分患者就容易得自身免疫病。“治疗的关键在于精准调控，只清除肿瘤内的‘保护伞’，不影响全身的调节性T细胞，这样就能制造出副作用小而疗效好的疗法。”高全立说。

　　免疫治疗：从难以治愈到充满希望

　　高全立从事肿瘤治疗多年，对免疫治疗带来的变化感受深刻。“以前，晚期癌症的治疗目标是提高生活质量、延长生存时间，治愈的可能性很小。但现在，通过免疫治疗，我们真的看到了一些晚期病人被治愈的例子。”

　　他分享了几个真实的病例：一位近80岁的肾癌患者，发生多发转移，预期生存期只有几个月。使用免疫治疗后，半年时间肿瘤全部消失，老人现已90多岁，每天还能走七八千步。

　　一位20多岁的恶性黑色素瘤患者，肿瘤已无法切除，使用免疫治疗后肿瘤完全消失，现已康复并重新走向工作岗位。

　　像这样通过免疫治疗让肿瘤完全消失，达到长期生存的晚期癌症患者，在该科已经有将近100例。

　　“虽然还只是少数，但这在以前是不可想象的。”

　　然而，免疫治疗仍有局限。“并非所有患者都有效。晚期肺癌中约仅20%患者经免疫治疗后能活到5年以上，晚期肾癌约有30%多。”高全立坦言，“免疫治疗也有副作用，免疫系统激活过度可能攻击正常细胞。另外，我们尚无法精准预测哪位患者对哪种免疫治疗有效，用药很大程度上仍依赖临床研究积累的数据和医生经验。”

　　河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任(主持工作)王启鸣教授补充道，当前肿瘤免疫治疗面临免疫耐药、不良反应、疗效预测生物标志物不足等挑战。

　　“特别是免疫治疗耐药问题，是制约疗效提升的瓶颈。”王启鸣强调。

　　未来展望：精准免疫治疗的新方向

　　“从长远看，真正能从根本上控制癌症的，还是我们自己的身体。”高全立表示，“免疫治疗正在变革我们对抗癌症的方式。”

　　随着对调节性T细胞作用的深入了解，科学家们正在开发更精准的治疗策略。目前，超过200项与调节性T细胞相关的临床研究正在进行中，探索其在肿瘤、自身免疫性疾病和器官移植等领域的应用。

　　诺奖科研人员数十年的耕耘让王启鸣心生共鸣。“医学的探索永无止境。我们需要怀着对未知的好奇，甘坐基础研究的‘冷板凳’，才能攀上新的高峰。”王启鸣说。

　　从化疗到靶向治疗，再到免疫治疗，医学进步为人类对抗癌症提供了更多武器。诺贝尔奖授予免疫学领域科学家，不仅是对他们个人贡献的认可，更是对这个研究方向的肯定。

　　随着我们对免疫“监督员”了解日益深入，越来越多的癌症患者将从中受益。这不仅是科学家的信念，也正成为每天都在发生的现实。

　　高全立

　　河南省肿瘤医院免疫治疗科主任，主任医师，医学博士，博士生导师，中原千人-中原科技创新领军人才。中国医促会肿瘤免疫治疗委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤免疫治疗委员会常委，中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委，中国抗癌协会肿瘤生物治疗委员会委员，中国临床肿瘤学会肾癌专委会委员，河南省医师协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员。1999年获中国医学科学院肿瘤免疫学硕士学位，2009年在奥斯陆大学完成博士后研究回国，创立河南省首家肿瘤免疫治疗专科，并发展成为河南省医学重点支持专科。他主要专注于肿瘤免疫细胞治疗及免疫不良反应研究。带领科室开展多项先进免疫治疗技术，突破了PD-1阳性T淋巴细胞难以大量培养扩增的瓶颈，首创L-TIL细胞制备技术，在肾癌及恶性黑色素瘤治疗上取得较好效果。成功完成河南省首例CAR-T细胞治疗白血病，并达到治愈标准。多项研究结果在国际知名期刊《癌症研究》《癌症免疫治疗》《白血病》《血液肿瘤学杂志》及《肿瘤免疫》上发表。获河南省技术发明二等奖一项、主持国家自然科学基金面上项目、国家科技支撑计划子课题及河南省重大科技攻关课题多项。

　　王启鸣 教授

　　河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任(主持工作)，主任医师，博士生导师，二级教授，国务院及河南省政府特殊津贴专家，国家(科技部、卫健委)重点研发项目评审专家，国家卫生健康突出贡献中青年专家。美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授，美国AACR会员，IASLC会员。中原名医，河南省优秀专家，河南省学术技术带头人，河南省高校科技创新人才，全国第四届“白求恩式好医生”，2025年3月月度“中国好医生”。主要从事难治复治性肺癌分子机制研究，聚焦小细胞肺癌、脑膜转移癌等难治性肺癌，构建起集检测、诊断、治疗及克服耐药、推广于一体的难治性肺癌诊治新体系，创新性完成世界首例ⅢAN2期非小细胞肺癌围手术期分子靶向辅助治疗、首次发现全球第一例携带EGFR基因19号外显子倒装突变肺腺癌案例。担任中国临床肿瘤学会血管靶向专委会副主委，中国抗癌协会恶性间皮瘤专家委员会副主委，中国生物医学工程学会肿瘤靶向分会副主委，中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会常委，河南省医学会肿瘤医学分会主委，河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委。担任省部共建食管癌防治国家重点实验室临床个体化治疗培育基地主任，河南省肺癌诊疗中心主任，河南省工程研究中心主任，河南省难治性肺癌药物治疗工程技术研究中心主任，河南省肺癌靶向治疗耐药及逆转国际联合实验室主任，河南省难治性肺癌医学重点实验室主任。担任《JCO-肺癌专刊》《Journal of Hematology & Oncology》《Cancer》《Annuals of Oncology》等40余部SCI期刊编委或审稿人。主持国家自然科学基金面上项目2项，“十二五”重大新药创制专项1项，河南省重点研发专项1项，其他国家级及省部级课题29项，获省、厅级科技进步奖17项。发表论文300篇(其中SCi收录140篇)，总影响因子超过1000，发明专利4件，高被引论文3篇。牵头或参与编写专家共识16部、制定行业质量标准1部。

　　来源：河南省肿瘤医院